تحسين عملية تصنيع داباجليفلوزين: التدفق المستمر في القنوات الدقيقة يُمكّن من إجراء تفاعلات على نطاق دقيق بنقاوة منتج خام تزيد عن 90%

لطالما حظيت عملية تصنيعه باهتمام كبير في صناعة الأدوية. في طرق التخليق التقليدية، يتم ربط المركبات الوسيطة الرئيسية بشكل أساسي باستخدام كاشف غرينيارد أو طريقة ن-بوتيل الليثيوم. في مرحلة تحضير المنتج الخام، غالبًا ما تعاني عمليات المفاعلات الدفعية التقليدية من ضعف الانتقائية، وتأثيرات التوسع الكبيرة، وأوقات التفاعل الطويلة، وغيرها من المشكلات. كما تفرض بعض طرق التفاعل متطلبات صارمة للسلامة التشغيلية.

توفر تقنية التدفق المستمر في القنوات الدقيقة، والتي تتميز بمساحة سطحية كبيرة، وأداء عالي الكفاءة في نقل الحرارة والكتلة، والتحكم الدقيق في التغذية، استراتيجية عملية جديدة لتحسين مثل هذه التفاعلات.

أولاً: التحكم في الانتقائية الفراغية: صعوبات في عملية تصنيع داباجليفلوزين

في الطرق التركيبية الحالية، يُحضّر داباجليفلوزين الخام عادةً باستخدام 2-كلورو-5-(1-ميثوكسي-D-جلوكوبيرانوس-1-يل)-4'-إيثوكسي ثنائي فينيل ميثان كمادة أولية. وتحت تأثير حفاز حمض لويس (مثل ثلاثي فلوريد البورون ثنائي إيثيل إيثرات)، تُختزل مجموعة الميثوكسي على ذرة الكربون الأنوميرية باستخدام ثلاثي إيثيل سيلان.

ينتج عن التفاعل الناتج ذو التكوين β كناتج رئيسي، بينما يتكون المتصاوغ α كناتج ثانوي. في عملية الدفعات التقليدية، سواء أضيف ثلاثي فلوريد البورون ثنائي إيثيل إيثرات قطرة قطرة أو أضيفت المواد المتفاعلة مباشرة في ثلاثي فلوريد البورون ثنائي إيثيل إيثرات، يجب مراعاة النقاط التالية:

• تأثير التوسع تتميز المفاعلات الدفعية بكفاءة محدودة في نقل الكتلة والحرارة. أثناء الإنتاج على نطاق واسع، لا يمكن إزالة حرارة التفاعل بسرعة، ويميل التسخين الموضعي الزائد إلى تحفيز تفاعلات جانبية، مما يؤدي إلى زيادة نسبة المتصاوغات وانخفاض نقاء المنتج.
• قابلية تكرار التفاعل: تتأثر عملية الإضافة بالقطرات بشكل كبير بالعوامل البشرية وظروف التشغيل، مما يجعل من الصعب ضمان جودة متسقة بين الدفعات.
• زمن التفاعل الطويل: تتطلب العملية التقليدية عادةً إجراء التفاعل في درجات حرارة منخفضة (مثلًا، من -10 درجة مئوية إلى 0 درجة مئوية) لعدة ساعات أو أكثر. على سبيل المثال، يبلغ زمن التفاعل المذكور في براءة الاختراع CN104478839A ثماني ساعات.
• متطلبات السلامة التشغيلية العالية: يتضمن المسار التركيبي لداباجليفلوزين تحضير كاشف جرينيارد، وتفاعلات درجات الحرارة المنخفضة مع بوتيل الليثيوم، واستخدام ثلاثي فلوريد البورون ثنائي إيثيل إيثرات، مما يفرض متطلبات صارمة على ظروف المعدات والتحكم في التشغيل وإدارة المخاطر.

ثانيًا: التدفق المستمر في القنوات الدقيقة: التحكم الدقيق في ظروف التفاعل

لمعالجة مشكلات العملية المذكورة أعلاه، يقوم مخطط التدفق المستمر للقنوات الدقيقة بتحويل التفاعلات الدفعية إلى عمليات تدفق مستمر بفضل مساحة السطح النوعية الكبيرة وأداء نقل الحرارة والكتلة عالي الكفاءة للمفاعل، مما يسهل التحكم في درجة حرارة التفاعل ونسبة التغذية ووقت الإقامة.

تتلخص آلية التفاعل في هذه الطريقة فيما يلي: باستخدام 2-كلورو-5-(1-ميثوكسي-D-غلوكوبيرانو-1-يل)-4'-إيثوكسي ثنائي فينيل ميثان كمادة أولية، يتم إجراء تفاعل اختزال ثنائي الطور سائل-سائل في مفاعل ذي قنوات دقيقة. وتتلخص خطوات التشغيل الرئيسية فيما يلي:

1. تحضير محلول المادة الأولية. امزج محلول الأسيتونيتريل للمادة الأولية مع العامل المختزل (ثلاثي إيثيل سيلان و/أو ثلاثي إيزوبروبيل سيلان) وقم بتحميل الخليط في خزان التخزين الأول.

2. تحضير محلول المحفز. قم بإذابة محفز حمض لويس ثلاثي فلوريد البورون ثنائي إيثيل إيثرات في الأسيتونيتريل وقم بتحميله في خزان التخزين الثاني.

3. التغذية المستمرة. يتم ضخ التيارين في وقت واحد إلى مفاعل القناة الدقيقة عبر مضخات القياس بنسبة مولية دقيقة (المادة الأولية : عامل الاختزال : المحفز = 1 : 3 – 5 : 3 – 5).

4. التفاعل عند درجة حرارة منخفضة. يتم التحكم في درجة حرارة التفاعل من -20 درجة مئوية إلى 0 درجة مئوية، ويفضل أن تكون من -15 درجة مئوية إلى -5 درجة مئوية؛ ويكون زمن الإقامة قصيرًا للغاية، ويتراوح من 0.5 إلى 10 دقائق، ويفضل أن يكون من 0.5 إلى 5 دقائق.

ثالثًا: مقارنة بين المفاعل الدفعي والتدفق المستمر في القنوات الدقيقة: مقارنة بين اختلافات العمليات

من منظور تطوير العمليات، لا يقتصر التدفق المستمر في القنوات الدقيقة على تقليل زمن التفاعل فحسب، بل يوفر مزايا أخرى. ففي المثال المذكور أعلاه، بلغت نقاوة داباجليفلوزين الخام 93.7%، مما يدل على إمكانية تحسين الكفاءة والانتقائية معًا من خلال التحكم الدقيق في درجة حرارة التفاعل ونسبة التغذية وزمن الإقامة.

لكي تنتقل عمليات التدفق المستمر من الاختبارات المعملية إلى التجارب التجريبية والإنتاج الصناعي، يجب مراعاة عوامل أخرى، تشمل تصميم المفاعل، ونطاق التدفق، وسعة التبادل الحراري، وتوافق المواد، والتحكم الآلي، والتكامل مع عمليات المعالجة اللاحقة. كما تتطلب درجة الحرارة ونسبة التغذية وزمن الإقامة المحددة في المرحلة التجريبية التحقق والتعديل أثناء التوسع.

تقدم شركة شينشي مايكروسمارت خدمات هندسية متكاملة في قطاع التدفق المستمر، تشمل الاستشارات والتقييم، وتطوير العمليات على نطاق المختبر، والتصميم الصناعي، وتصنيع المعدات المركبة على منصات، والتشغيل الصناعي، وغيرها من المراحل. كما توفر الشركة مجموعة من الخدمات التكميلية المتعلقة بتطوير عمليات التدفق المستمر، مثل تحليل معايير العملية الرئيسية، وحساب مقاومة التدفق وانتقال الحرارة، واختيار مفاعلات القنوات الدقيقة.